Nature重大发现丨如此简单的甘露糖竟能抑制肿瘤生长—专家点评

   许多肿瘤都会出现代谢变化，尤其是葡萄糖摄取增加【1】。葡萄糖是己糖（属于单糖）的一种，那么肿瘤是否对己糖家族中的其它成员也有类似反应呢？2018年11月22日，来自英国癌症中心的Kevin Ryan团队解答了这一疑惑，相关研究发表在了Nature期刊上，标题为 Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy【2】。

    研究者首先检测了不同种类己糖包括甘露糖（Mannose）、半乳糖（Galactose）、果糖（Fructose）、岩藻糖（Fucose）、葡萄糖（Glucose）对不同肿瘤细胞株生长。

    细胞中参与甘露糖的转运体与葡萄糖是一样的（图2），那么甘露糖的摄取是否影响了葡萄糖的摄取呢？研究者带着这一疑问，研究人员首先发现了甘露糖可以增加AMPK的磷酸化水平（甘露糖诱导AMPK的激活不依赖于AMP或ATP的变化，而是与果糖-1,6-二磷酸的水平有密切关系，这一点很好的证实了林圣彩教授团队2017年在Nature上发表的重要成果，详见：林圣彩组Nature破解葡萄糖感受的新机制【专家特评】），进而发现甘露糖可以增加Hexoses-6-phosphate，同时相反甘露糖并没有影响葡萄糖的摄取反而增加细胞内葡萄糖的含量，而这一现象在其它己糖中并不存在。的影响（使用浓度为25 nM），发现甘露糖表现出明显的抑制效果（图1）。

既然甘露糖并没有影响葡萄糖的摄取，那么甘露糖是如何影响肿瘤细胞生长的呢？研究者发现甘露糖-6-磷酸可以抑制参与葡萄糖代谢的三种酶：己糖激酶、磷酸葡萄糖异构酶(PGI)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（hexokinases，phosphoglucose isomerase （PGI）和glocose-6-phosphate dehydrogenase），进而影响了三羧酸循环、磷酸戊糖途径及聚糖合成。同样这一代谢抑制在其它单糖中也不存在。由此得出结论甘露糖的摄取可以影响细胞内葡萄糖的代谢。

既然甘露糖可以通过抑制葡萄糖的代谢来影响肿瘤细胞生长，那么甘露糖是否可以影响肿瘤细胞对于化疗药物的反应呢？实验表明甘露糖确实可以增加由顺铂或阿霉素引起的肿瘤细胞凋亡，而其他己糖无此效果。进而研究者利用CRISPR–Cas9的方法，发现了上述甘露糖是通过BAX和BAK的内源途径来影响凋亡的。

上述实验均是利用肿瘤细胞株在体外进行的，那么甘露糖在体内是否也有同样的效果呢？研究者利用体内成瘤实验构建带瘤小鼠，然后通过饲管（一周三次）和饮水（持续性地）让肿瘤小鼠服用甘露糖，发现甘露糖并不影响小鼠的体重和健康，但是却可以明显抑制肿瘤的生长。此外，在体内甘露糖可以增加阿霉素的抗癌效果，并可明显延长小鼠的生存期（图3）。

无论在体外还是体内，甘露糖都表现出了明显的抑癌效果，那么是否在所有的肿瘤中都有类似作用呢？既然甘露糖可以影响代谢，那么糖代谢中的某个酶是否和甘露糖的抑癌效果相关？研究者发现PMI（该酶可以催化甘露糖-6-磷酸和果糖-6-磷酸的相互转化，phosphomannose isomerase）【1】与甘露糖敏感性呈现负相关。于是研究者在对甘露糖不敏感的三个肿瘤细胞系（SKOV3，RKO和IGROV1）中敲低了MPI（编码PMI的基因），发现在甘露糖处理后生长均受到了抑制，在甘露糖和化疗药物共同处理时凋亡增加。相反在对甘露糖敏感的细胞系中过表达MPI可以明显抑制甘露糖的效果。

MPI在体内是否也有同样的反应呢？随后研究者利用小鼠和体内成瘤实验证明了MPI敲除的细胞确实增加了对甘露糖的敏感性。

接下来，研究者利用组织芯片的方法检测了人不同肿瘤包括卵巢癌、肾癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌中的PMI表达情况，发现不同肿瘤中PMI的表达情况不一样，同时即使是同样的肿瘤表达也有所区别。其中PMI在结直肠癌的表达最低，因此意味着结直肠癌可能对甘露糖敏感。因此研究者利用两种结直肠癌小鼠模型进行甘露糖处理，发现肿瘤生长都受到了明显的抑制。

总的来说，该项研究表明单独服用单甘露糖或结合化疗药物服用可以抑制肿瘤生长。甘露糖疗法可能是一种简单又安全的靶向肿瘤生长的方法。但是仍然需要进一步研究加以验证。

值得一提的是，去年7月份，由美国国立卫生院的华人科学家陈万军教授等发表在Nature Medicine上的一篇文章显示，D-甘露糖可以调控调节性T细胞（Treg）进而抑制自身免疫疾病【4】。